免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：相对于黑色素瘤和肾细胞癌而言，非小细胞肺癌并不是对免疫疗法敏感的癌症。然而非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂的早期临床试验却获得了出人意料的发现。 ClinCancerRes于2015年6月10日发表了一篇文章，综述了非小细胞肺癌免疫检测点调节的最新进展。医脉通整理了免疫检查点抑制剂研究的最新结果，以飨读者。 免疫检查点抑制剂用于肺癌的最新结果 相对于黑色素瘤和肾细胞癌而言，非小细胞肺癌并不是对免疫疗法敏感的癌症。然而非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂的早期临床试验却获得了出人意料的发现。目前有四种针对于共抑制受体PD-1或其主要配体——程序性死亡配体1（PD-L1）的抗体正在非小细胞肺癌中进行试验研究。这些抗体包括抗PD-1单克隆抗体，nivolumab[Bristol-Myers-Squibb(BMS)]和pembrolizumab（MerckSharpandDohme，Merck），和抗PD-L1单克隆抗体，MEDI4736（AstraZeneca/Medimmune）和MPDL3280A（Roche/Genentech）。 早期试验显示，非选择性NSCLC患者的缓解率在16％至23％（表1）。大多数试验中，缓解率较高的患者往往伴有免疫组织化学（IHC） PD-L1高表达。然而，各药物公司所使用的抗体分析不同，PD-L1阳性的阈值也不同，测试药物限量结论的标本数较少。抗PD-1和抗PD-L1的单抗均具有良好的耐受性，3-4级药物相关的毒副反应少见，其中肺炎（0-3％），发热（0-1％），疲劳（2-3％），腹泻（0-3％）和皮疹（0-1％）。值得注意的是，研究未观察到剂量限制性毒副反应和明显的剂量- 相关性。 较广泛，且通常持续时间较久。其他患者还具有明显的疾病稳定的效果。其中一项用于评估这些药物试验的生存数据示，既往接受过治疗的129例晚期NSCLC，均未对 PD-L1状态进行筛选，接受了nivolumab治疗。中位总生存期（OS）为9.9个月，1年、2年和3年的生存率分别为42％、24％和18％。 目前有两种针对CTLA-4的拮抗剂抗体正在晚期NSCLC患者中进行临床试验，ipilimumab(IgG1，BMS)和tremelimumab（IgG2，AZ/Medimmune）。一项随机，双盲，多中心II期试验研究评估了Ipilimumab与紫杉醇和卡铂联合作为一线治疗方案用于IIIB/IV期非小细胞肺癌的 。这项研究显示该疗法取得了免疫相关无进展生存期（PFS）的获益，并有改善OS的趋势。 获益主要表现在鳞状NSCLC，促进了评价相同化疗伴或不伴有iplilimumab的III期临床试验的开展。基于iplilimumab与nivolumab联合疗法在晚期黑色素瘤中取得了喜人的 ，还进行了ipilimumab和tremelimumab与抗PD-1或抗PD-L1抗体组合的方案治疗晚期NSCLC患者的试验。许多与抗PD-1/PD-L1单克隆抗体组合的其它试验也正在非小细胞肺癌中开展。 是否存在抗PD-1/PD-L1治疗非小细胞肺癌患者 的预测性标志物？ 早期临床试验显示，免疫组化显示 PD-L1表达似乎可以预测抗PD-1/PD-L1单抗的 （表1）。然而，在PD-L1被证实是一个强大而明确的 预测因子之前，仍存在多个问题需加以解决。目前临床试验使用的评估PD-L1表达的抗体各式各样，且缺乏比较研究。有趣的是，患者的吸烟史似乎影响抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的 。在目前/既往吸烟者与从不/轻度吸烟者（5包年）的 报道如下，nivolumab（20/75，27%vs.0/13，0%），pembrolizumab（27%，n？165vs.9%，n？65）和MPDL3280a（26%，n？43vs.10%，n？10）。关于这一发现的部分解释是，吸烟者肺癌存在大量的体细胞点突变，进一步产生了免疫原性新位点。最近，在结肠癌的鼠模型和ipilimumab治疗黑素瘤的患者中得到了证实。 小结 抗PD-1/PD-L1单克隆抗体将被纳入到晚期NSCLC的药物医疗设备中。FDA最近批准抗PD-1单药治疗标准化疗后进展的晚期（转移性）鳞状NSCLC患者。欧洲药品管理局预计2015年批准非小细胞肺癌。由于PD-L1抗体评估的差异、“阳性”阈值（细胞阳性％）及实测细胞（ 细胞与基质细胞）的差异， PD-L1表达作为生物标记的预测作用仍尚未明确。此外，未来可能没有必要测定 PD-L1的表达，因为在组合方案中它的预测值可能会消失，或者其他疗法可能会诱导PD-L1的表达。 尽管PD-1/PD-L1的阻断治疗为大约20％的晚期NSCLC患者带来了临床获益，但约80％的患者对这种治疗无应答。因此，急需新的分子药物和组合方案来克服这些新药原发性和继发性的治疗抵抗。对收集到的患者 标本进行的临床前/转化研究有助于我们确定预测性的免疫生物标志物和抗PD-1/PD-L1单抗与非小细胞肺癌的标准治疗方案或其他免疫疗法的具有协同作用的组合，并为今后的临床试验提供依据。目前讨论抗PD-1/PD-L1联合现有NSCLC疗法的生存获益为时尚早。