乳腺癌骨转移和骨相关疾病

乳腺癌骨转移和骨相关疾病 [标签:url] [标签:科室] 摘要：根据2011ASCO指南，为便于后续添加新型药物（如破骨细胞抑制剂等），现将“双膦酸盐类药物”更名为“骨改良药物”，包括既往的双膦酸盐类药物及新的单克隆抗体类药物地诺单抗。 晚期乳腺癌骨转移的发生率可高达75%，由此导致的骨痛、病理性骨折等骨相关事件（SREs）可严重影响患者的生活质量。 2014年6月我国乳腺癌诊疗专业委员会部分专家针对乳腺癌骨转移的诊疗进行了讨论，并对《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2010版）》进行了更新。现就其中的更新及若干热点问题，进行一些思考及探讨。 1术语更改 根据2011ASCO指南，为便于后续添加新型药物（如破骨细胞抑制剂等），现将“双膦酸盐类药物”更名为“骨改良药物”，包括既往的双膦酸盐类药物及新的单克隆抗体类药物地诺单抗。 2骨转移的诊断 骨放射性核素扫描（ECT）具有发现早、灵敏度高、全身成像等优点。 骨CT扫描的优点是能清楚地显示骨质破坏的范围大小、程度及解剖结构，区分溶骨性或是成骨性改变，敏感性及特异性均较高，并能显示出骨的修复和钙化情况。 骨的MRI检查的敏感性较高，可三维成像，定位准确，较好地显示骨转移灶周围软组织、血管、神经的受累情况，但MRI特殊的成像原理使得诊断可能存在假阳性。 关于PET-CT对乳腺癌骨转移的诊断，大多数研究认为PET-CT的灵敏性、特异性均高于ECT，但由于应用临床时间短、费用较高，诊断价值也有待进一步研究。 3骨改良药物的临床应用 临床研究证明，双膦酸盐可以预防或治疗乳腺癌骨转移患者发生SREs、减少抗 治疗引起的骨丢失（CTIBL）、提高骨密度（BMD）。 因此《专家共识》建议如确诊乳腺癌骨转移，预期的生存期≥3个月，且肌酐低于3.0mg/dL，在行其他抗 治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗，每3~4周1次。 3.1对于用药时机及持续时间 多数专家认为一旦骨转移诊断明确，即可考虑给予骨改良药物治疗。 目前双膦酸盐推荐治疗持续时间尚无定论：CBCS、CSCO指南认为双膦酸盐用于转移性乳腺癌出现SREs的中位时间为6~18个月，所以用药时间至少6个月。NCCN、ESMO指南认为目前研究中双膦酸盐使用时间多为2年，超过2年的长期安全性数据很有限。延长使用时间可能会增加获益，但尚未经证实。 根据临床试验的中位生存时间，本次《专家共识》推荐骨改良药物治疗骨转移应用2年甚至更长时间。临床上不少患者在骨转移被控制后，甚至停用化疗、内分泌等抗 治疗，继续保留骨改良药物的应用。 3.2骨改良药物的更换 由于多数骨转移患者应用骨改良药物等治疗后，出现骨痛加重或新的乳腺癌骨转移患者骨相关事件（SREs），除有可能更换抗 药物外，如何更换骨改良药物目前尚无定论。《专家共识》建议可考虑换用其他的骨改良药物，如一、二代双膦酸盐失败后可考虑给予三代双膦酸盐如唑来膦酸或伊班膦酸钠，而三代双膦酸盐类药物治疗失败后，可考虑给予新型药物地诺单抗等。 2010年Stopeck等发表于JCO上的一项随机临床试验比较地诺单抗和唑来膦酸在延缓或预防SREs的 。结果显示，地诺单抗组首次和后续出现SREs的时间均显著优于唑来膦酸组，且耐受性良好。但该药尚未在国内上市，因此《专家共识》目前暂不作常规推荐。 应注意的是，骨改良药物和化疗药物不同，每种骨改良药物均不可与其他种类骨改良药物联合应用。 3.3负荷剂量伊班膦酸治疗乳腺癌转移性骨痛的进展 既往研究及近期我院应用负荷剂量伊班膦酸钠二线治疗126例乳腺癌转移性骨痛的研究结果均显示：负荷剂量伊班膦酸钠治疗转移性骨痛 肯定，能快速缓解患者的骨痛症状、甚至对部分 类耐受的患者仍有较好止痛效果，且无明显的肝肾及血液系统毒性。 因此《专家共识》建议对于既往骨改良药物治 果不理想，短期内疼痛加重，或新发SREs的骨转移患者，可考虑给予负荷剂量伊班膦酸钠治疗。 3.4抗 药物引起的骨丢失（CTIBL） 绝经后乳腺癌患者长期应用芳香化酶抑制剂（AI）类药物以及绝经前患者化疗后应用卵巢抑制剂后均会出现骨丢失，ZO-FAST等临床研究证明了这类患者加用唑来膦酸能起到很好的预防骨丢失的作用。 同时基于双膦酸盐类药物在体外实验所表现的抗 作用，因此部分临床研究也试图探索双膦酸盐在术后辅助治疗中的作用。但到目前为止，尚缺乏有力的循证医学证据证明骨改良药物在术后辅助治疗过程中能起到降低 复发转移的作用。 因此《专家共识》推荐这类药物的继续使用也仅限于绝经期后使用AI类药物的患者以及绝经期前使用化疗或卵巢抑制剂的患者，而不是单纯用来预防骨转移。推荐每6个月应用一次。 3.5骨代谢标记物在骨转移的预测及 评价方面的作用 骨代谢标记物在骨转移后或骨转移诊断与 方面的作用尚不明确，部分研究提示骨代谢标记物有一定的临床参考价值。由于骨转移为非测量病灶，且骨破坏灶短期内变化不明显，X线观察到骨的改变常需要3个月以上， 评价有一定的延迟性。 曾有研究显示骨代谢标记物如抗酒石酸酸性磷酸酶（Tracp5b）、骨吸收标记物I型胶原N末端肽（NTX）、血清骨源碱性磷酸酶（BAP）可在骨改良药物治疗后出现相应的变化，且异常变化出现在影像学改变之前，因此有望通过这些变化来初步评价骨改良药物的 情况。考虑到目前临床试验证据尚不充分，因此《专家共识》仅建议将其作为诊断和评价 的参考指标，不推荐在临床上常规使用。 4展望 乳腺癌骨转移病情进展缓慢，在诊断及治疗方面均有其特殊性，不同病情发展阶段应采用不同的诊疗手段。虽然目前临床上对于部分治疗方案的选择尚存在争议，需要进一步探讨、完善。但相信随着《专家共识》的发布，我国乳腺癌骨转移诊疗也将逐渐走上规范化的道路，使更多的乳腺癌骨转移患者获益。